人参皂苷 ＲB1 对脑梗死大鼠血管新生的作用及机制研究

       脑梗死是发病率、病死率及致残率均居高不下 的神经系统疾病，以尽早恢复缺血区血液灌注状态，降低缺血性神经损伤为治疗原则及重点。近年来研究表明，侧支循环重建也是改善脑缺血区域血流灌注的有效途径，卒中后血管新生及血运重建均可促进神经功能重塑，且这一过程有效时间窗较长，贯穿于脑缺血后急性期、亚急性期及慢性期等。人参皂苷Ｒb1( GＲb1) 是最早发现具有保护缺血性脑损伤 的主要人工皂苷单体。研究表明，其可同时作用于神经及血管等多种组成成分，发挥多重治疗效果。为探究GＲb对脑梗死血管新生的作用机制，本研究通过构建脑梗死大鼠模型，探讨GＲb1对脑梗死大鼠的神经保护作用，并从微血管新生等方面阐述其治疗作用机制，为该药在临床的应用及推广提供更多的理论基础。

       中药制剂在我国脑梗死急性期治疗中受到广泛应用，GＲb1是最早发现的对缺血性脑损伤具有保护作用的人参皂苷单体，其可同时作用于神经血管单元的多种组分，影响脑梗死后病理生理过程多个环节。目前研究报道的 GＲb1对脑组织损伤的可能保护机制主要包括: ①通过减轻梗死后氧化应激损伤、抑制梗死后炎症浸润、调节神经营养因子等过程减轻神经元及胶质细胞损伤; ②通过增强神经细 胞可塑性、促进递质释放等过程促进脑组织修复及 神经功能的恢复; ③通过促进梗死区血管再生改善 脑血流灌注状态，为神经元及细胞提供神经营养物 质及微环境，减轻神经功能损伤。目前诸多研究认为卒中后神经功能的修复很大程度依赖于神经细胞再生及受损区域神经网络的重建，而卒中后新生神经元在梗死区脑供血不足条件下无法再生及重建，因此促进脑梗死区血管再生是卒中后神经功能保护的研究热点。

       为进一步探究 GＲb1 促进梗死微血管形成的相关机制，本研究对血管形成相关基因进行研究。VEGF是目前已知最强的血管生成因子，在肺、肾、 脾、心等诸多部位均有高表达，可与内皮细胞的特异性受体相结合发挥促进血管及淋巴管内皮细胞生长作用; 另外还可调节内皮细胞外基质溶解、内皮细胞 迁移、增殖及管腔形成。目前，VEGF在诸多模型中均被证实有较强的促血管生成作用，且其表达程度与组织微血管密度及新生血管数量相关。动物实验表明，抑制VEGF 生成可使新生大鼠血管发生明显凋亡反应; 另有研究表明，VEGF不仅 具有促血管生成作用，还可直接作用于神经系统，促进神经元、胶质细胞的生长，刺激神经元细胞分化及再生。Ang-2 属于ＲNase 超家族成员，是目前已知独具核糖核酸活性的血管生成因子，在生理浓度下可对血管内皮细胞、平滑肌细胞等表现出较强的促增殖作用。在脑缺血缺氧早期，Ang-2可与VEGF表现出协同作用促进血管重塑及神经网络再生。本研究结果显示，VEGF、Ang-2 基因及蛋白表达呈现高度一致性，采用GＲb1治疗的大鼠VEGF、Ang-2 基因表达水平高于对照组，且GＲb1 5 mg /kg组高于 GＲb1 2．5 mg /kg 组，提示给予GＲb1可促进血管生成基因的表达，且这种促进作用可呈现剂量叠加效应。体外研究表明，低浓度 GＲb1可增加 VEGF的分泌促进组织新生血管生成; 部分持相反观点的研究认为 GＲb1 可抑制体外培养内皮细胞管状网络的形成，对血管再生具有抑制作用。

       综上所述，GＲb1 可能通过促进 VEGF、Ang-2 基因和蛋白的表达促血管生成因子的表达，增加梗死区微血管密度，达到改善神经功能缺损症状的目的。

来源：爱学术网解放军医药杂志 2019年4月第31卷第4期 

作者：张潇，张金枝，刘真真，林艳

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