三苯氧胺联合人参皂苷RG3抑制乳腺癌血管生成的研究

        乳腺癌作为一种激素依赖性肿瘤，其生长和转移受到雌激素的调节，目前抗雌激素内分泌治疗已广泛应用于雌激素受体阳性的各期乳腺癌患者。同其他实体瘤一样，肿瘤血管生成在乳腺癌的生长和转移中占有重要地位，内分泌治疗是否影响乳腺癌的肿瘤血管生成是临床关 注的重要课题。近来，国外研究提示雌激素可调节激素反应性肿瘤的血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowth factor，VEGF)水平，而三苯氧胺 (tamoxifen，TAM)作为选择性雌激素受体调节剂和临床上最常用的乳腺癌内分泌治疗药物，是否可抑制VEGF表达并减少肿瘤血管生成，对于这一点国外多项研究结果间尚存在争议。本研究检测了TAM对乳腺癌肿瘤血管生成的影响，同时联合抗血管生成中药人参皂苷Rg3治疗乳腺肿瘤，探讨抗雌激素治疗对乳腺癌肿瘤血管生成的影响及作用机制，以期为临床上充分且合理地应用内分泌治疗药物提供依据。

        乳腺肿瘤生长和转移受到雌激素的调节，雌激素可通过其受体活化转录，上调促细胞生长基因的表达，因此抗雌激素内分泌治疗已成为乳腺癌的一种重要治疗方法，广泛应用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，其副作用轻，耐受性好。但目前抗雌激素内分泌治疗对肿瘤血管生成的影响尚未明确。

        近来有研究表明，在啮鼠动物和人子宫组织及乳腺肿瘤中，雌激素可增加 VEGF表达，促进肿瘤血管生成。TAM是一种选择性雌激素受体调节剂，其抗雌激素作用的机制是与ER结合形成二聚体复合物，该复合物不能启动靶基因的转录，将雌激素依赖性细胞阻滞在细胞周期的G0／G1期 ，从而减缓其生长。但TAM也可表现出部分雌激素激动剂活性，其种属 、组织和细胞特异性部分激动剂活性依赖于在TAM、ER二聚体中仍保留功能的NH -反式激 区的基因性质。在肿瘤血管生成过程中TAM是否可抑制肿瘤血管生成 ，多项研究结果间 尚存在争议，而且对其潜在的分子机制尚不清楚。本研究中TAM治疗组肿瘤MVD和 VEGFmRNA均较对照组降低，说明它可能通过降低促血管生成因子VEGF表达而抑制肿瘤 血管生成。VEGF是内皮细胞特异的强效有丝分裂原，可促进内皮细胞生长、增殖；增加血管通透性，使内皮细胞接受刺激因子的作用增加，同时血浆蛋白外渗，为血管内皮细胞的迁移及肿瘤细胞的转移提供基质，这被认为是血管生成的先决条件。曾报道VEGF基因非编码区存在ERE同源序列，这些序列与ERE至少有60％同源性，也提示雌激素及其拮抗剂可能在转录水平调节VEGF转录。

        人参皂苷Rg3是从人参根浸出液中分离出的一种有效成分，为四环三萜皂苷，其抗肿瘤血管生成作用已得到国内外学者的共识，本研究在裸鼠乳腺癌移植模型中应用人参皂苷 Rg3进行治疗，证实人参皂苷Rg3能抑制人乳腺癌移植瘤的新生血管形成。由于肿瘤的血管生成是涉及多个因素相互作用的过程，只针对于其中的某一环节不能完全阻止肿瘤的血生成，只有联合多种抗血管生成剂多环节一起阻断才可能更有效地抑制其血管生成。本研究中将TAM和人参皂苷Rg3合用，观察到二者显示出协同抗血管生成作用，同时抑瘤效果更显著，反映了二者具有协同抗肿瘤作用。

         雌激素和血管生成是乳腺癌进展和转移过程中的两个主要因素，本实验探讨了抗雌激素治疗对乳腺癌血管生成的影响及其作用机制，结果提示TAM在转录水平通过阻遏雌激素诱导VEGF表达从而抑制乳腺癌肿瘤血管生成，TAM联合抗血管生成中药人参皂苷 Rg3可有效抑制乳腺癌血管生成，延缓肿瘤生长。因此，这种抗血管生成联合治疗将为乳腺癌治疗的临床研究提供一种新的安全有效的思路， 同时也指导临床更充分且合理地应用内分泌药物治疗肿瘤患者。

来源：肿瘤2008年4月第28卷第4期 

作者：康欣梅 张清媛 王恕怀 赵文辉